E2B(R2)安全性消息处理和个例安全性报告技术规范

[1] ICH三方协调指导原则 - ICH临床安全数据管理指导原则的维护：个例安全性报告传输的数据要素 - E2B(R2) 人用药品注册技术要求国际

协调会议; 第4版，2001年02月05日

ICH文件：

https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2A/Step4/E2A_Guideline.pdf

http://estri.ich.org/e2br22/E2B_R2_Guideline.pdf

http://www.ich.org/products/guidelines/multidisciplinary/article/multidisciplinary-guidelines.html

图1所示为安全性消息交换示例，包括MAH、申请人和申办者向CDE呈报的一个或多个ICSR。

1.  MAH、申请人和申办者将安全性消息中的ICSR发送给CDE；

2.  如安全性消息中指定的接收者标识符为CDETEST和CDEE2B，则安全性消息将分别传送到CDE测试环境或CDE正式环境；

3.  CDE发送确认消息（ACK），确认收到安全性消息和ICSR。

CDE对于传入的任何安全性消息执行基本验证，即验证指定DTD。发送者负责按照第四章的规定使用正确的安全性消息XML消息头。如果发送者未使用第四章所述的正确DTD参考消息头，则接收者无法保证返回确认消息。

如CDE检测解析错误，则可能会出现下述情况：

Ÿ                      如在安全性消息解析过程中，CDE可检测到有效的发送者标识符，则将创建确认消息并将其发送给发送者，列出所检测到的错误。数据元素报告的transmissionacknowledgementcode（传输确认码，ICH M2 A.1.6）为‘03’，即未提取到数据。

Ÿ                      如在安全性消息解析过程中，CDE未能检测到有效的发送者标识符，则因无法识别发送者而无法创建确认消息。该情况下，不返回确认消息。

如安全性消息通过安全性消息DTD验证，则CDE 通过入站加载过程将安全性信息上载到CDE系统。

安全性消息的处理仅限发送到达CDE系统接收者标识符（CDETEST、CDEE2B）的XML文档。

如根据XML结构规则和DTD引用判断安全性信息有效，则将该消息递送至下述模块之一进行处理和上载：

Ÿ                      如果数据元素messagereceiveridentifier（ICH M2 M.1.6）中的数值为CDETEST，则递送至测试环境。

Ÿ                      如数据元素messagereceiveridentifier中的数值（ICH M2 M.1.6）为CDEE2B，则递送至正式环境。

安全性消息的消息头是两方之间建立电子数据交换（EDI）的互换双方关系的基础。包含下述元素：

数据元素messagetype（消息类型，ICH M2 M.1.1）含正在传输的信息类型的信息。其规定见ESTRI第5.3[3]条建议。

数据元素messageformatversion（消息格式版本，ICH M2 M.1.2）含DTD版本号。其规定见ESTRI第5.3条建议。

数据元素messageformatrelease（消息格式发布版本，ICH M2 M.1.3）规定了DTD消息格式版本的发布版本号。其规定见ESTRI第5.3条建议。

[3]   ICH M2 - 注册信息电子传输标准（ESTRI）- 推荐手册3.0版.人用药品注册技术要求协调国际会.

数据元素messagenumb（消息编号，ICH M2 M.1.4）是分配给由发送者发送的特定安全性消息文件的唯一追踪号。该消息编号对发送者具有唯一性。

数据元素messagesenderidentifier（消息发送者标识符，ICH M2 M.1.5）用于标识安全性消息的发送者，即发送者在CDE注册过程中选择的组织标识符。

数据元素messagereceiveridentifier（消息接收者标识符，ICH M2 M.1.6）用于标识安全性消息传输的预期接收者，即其组织标识符。

数据元素messagedate（消息日期，ICH M2 M.1.7b）提供发起安全性消息的日期信息。

(三)                      CDE系统中，按照下述分层（父子）结构组织ICSR字符实体， 

如图3所示（来源：ICH M2文件） 。

创建并返回给发送者的确认消息所含元素见表1，其描述见ICH M2 EWG和ICH E2B(R2) [5]。

要求国际协调会

[5]  ICH协调三方指南 - ICH临床安全性数据管理指南的维护：个例安全性报告传输的数据要素 - E2B(R2).人用药品注册技术要求协调

国际会; 第4步版, 2001年2月5日

元素描述及赋值如下：

为标准ICH M2消息头，和ICH ICSR DTD中的消息头相似。该节主要规定消息类型，如ICSR确认、版本和DTD发行版本号。该消息头假设已经建立EDI互换双方关系协议，即可帮助促进下述指定的协议：消息标识号、发送者ID、接收者ID、消息日期以及提交含多个ICSR的XML文件的确认。

M.1.1                      消息类型

数据元素messagetype（消息类型，ICH M2 M.1.1）含正在传输的信息类型的信息。

Ÿ                      默认值为‘ichicsrack’

M.1.2                      消息格式版本

数据元素messageformatversion（消息格式版本，ICH M2 M.1.2）含DTD版本号。可从ICSR确认消息DTD获得版本号数值。

Ÿ                      默认值为‘1.1’

M.1.3                      消息格式发布版本号

数据元素messageformatrelease（消息格式发布版本号，ICH M2 M.1.3）含DTD消息格式版本号的发布编号。可从ICSR确认消息DTD的文档区段获得版本号数值。

Ÿ                      默认值为‘1.0’

M.1.4                      消息编号、发送者定义的消息编号（对发送者具有唯一性）

数据元素messagenumb（消息编号，ICH M2 M.1.4）是分配给由确认发送者发送的特定确认消息文件的唯一追踪号。该消息编号对发送者具有唯一性。

Ÿ                      CDE数值为‘<如CDE-xxxxxx>’，其中xxxxxx是数据元素localmessagenumb（本地消息编号，ICH M2 A.1.2）的最后数字部分

M.1.5                      消息发送者标识符

数据元素messagesenderidentifier（消息发送者标识符，ICH M2 M.1.5）用于定义确认的发送者。

Ÿ                      CDE为确认消息生成的发送者ID为以下两者之一，取决于原始安全性数据使用的是哪种模块：

−                      ‘CDETEST’（测试环境）

−                      ‘CDEE2B’（正式环境）

‘

M.1.6                      消息接收者标识符

数据元素messagereceiveridentifier（消息接收者标识符，ICH M2 M.1.6）用于定义确认的接收者。

Ÿ                      CDE为确认消息生成的数值与ICSR的数据元素messagesenderidentifier (ICHM2M.1.5)的数值相同

M.1.7                      a和b消息日期和格式

数据元素messagedate（消息日期，ICH M2 M.1.7b）指启动确认消息的日期。

Ÿ                      CDE系统中数据元素messagedateformat（消息日期格式，ICH M2 M.1.7a）的默认值为“204”，即CCYYMMDDHHMMSS

parsingerrormessage数据元素（解析错误消息，ICH M2 A.1.7）为文本字段（250个字符），仅当数据元素transmissionacknowledgmentcode（传输确认代码，ICH M2 A.1.6）数值为‘03’（即XML解析错误，未提取到数据）才放入确认消息。该字段主要描述CDE XML解析器生成的错误。

下属节段摘自含<xyz>元素的安全性消息，DTD规范中无<xyz>元素。确认消息示例内包含了CDE验证过程检测到的错误。

消息：

………………………

<?xmlversion="1.0"encoding=="utf-8"?>

<!DOCTYPEichicsrSYSTEM“ < http://www.cde.org.cn/DTD/icsr21xml.dtd>”

<ichicsrlang="en">

<ichicsrmessageheader>

<messagetype>ichicsr</messagetype>

<messageformatversion>2.1</messageformatversion>

<messageformatrelease>1.0</messageformatrelease>

<messagenumb>DP111</messagenumb>

<messagesenderidentifier>ACME</messagesenderidentifier>

<messagereceiveridentifier>CDETEST</messagereceiveridentifier>

<messagedateformat>204</messagedateformat>

<messagedate>20020422040447</messagedate>

/ichicsrmessageheader>

<safetyreport>

<xyz>1</xyz>

<safetyreportid>FR-ACME-DP2002042204</safetyreportid>

………………………

确认：

………………………

<icsrmessagedate/>

<transmissionacknowledgmentcode>03</transmissionacknowledgmentcode>

<parsingerrormessage>Reason:ElementcontentisinvalidaccordingtotheDTD/Schema.Expecting:safetyreportversion,safetyreportid</parsingerrormessage>

</messageacknowledgment>

………………………

数据元素errormessagecomment（错误消息注释，ICH M2 B.1.9）见于reportacknowledgment节段（报告确认，ICH M2 B.1），报告确认用于安全性消息所含的每个ICSR。

根据ICH规范，仅当数据元素reportacknowledgmentcode（报告确认代码，ICH M2 B.1.8）的数值为‘02’（即报告未加载）时，才应在确认消息内加入reportacknowledgment（报告确认）节段。但是，为使发送者得知报告分类结果，CDE系统性地在每个ICSR中加入该字段。

Ÿ                      如果数据元素reportacknowledgmentcode（报告确认代码，ICH M2 B.1.8）的数值为‘02’，则表示ICSR中存在一个或多个错误，且未成功加载任何数据。CDE在数据元素errormessagecomment（错误消息注释，ICH M2 B.1.9）中描述ICSR验证过程中遇到的错误和警告信息。然后CDE为已分析的ICSR添加分类结果

Ÿ                      如数据元素reportacknowledgmentcode（报告确认代码，ICH M2 B.1.8）的数值为‘01’，则表示相应的ICSR加载成功，并在数据元素errormessagecomment（错误消息注释，ICH M2 B.1.9）中显示分类结果

如ICSR验证过程检测到警告，则在数据元素errormessagecomment（错误消息注释，ICH M2 B.1.9）中显示文本描述。

如ICSR完整正确，无警告信息，则CDE创建的Errormessagecomment（错误消息注释）如下所示：

确认：

………………………

<reportacknowledgmentcode>01</reportacknowledgmentcode>

<errormessagecomment>safetyreportloadedComments:Parsingprocess:CorrectReportClassification:new:2018-CDE-319118=ReplacedReport-old:2018-CDE-317423=Casereport</errormessagecomment>

………………………

下述示例所示为含一项错误的可能报告确认（不接受数据元素transmissiondateformat（传输日期格式，ICHE2B(R2)A.1.3a）中的数值999）。

消息：

………………………

<safetyreport>

<safetyreportversion>1</safetyreportversion>

<safetyreportid>FR-ACME-DP2002042204</safetyreportid>

<primarysourcecountry>FR</primarysourcecountry>

<occurcountry>FR</occurcountry>

<transmissiondateformat>999</transmissiondateformat>

<transmissiondate>20020422</transmissiondate>

………………………

确认：

………………………

<reportacknowledgmentcode>02</reportacknowledgmentcode>

<errormessagecomment>safetyreportnotloaded;Validatedagainst<currentbusinessrules>;Comments:1-InsectionSAFETYREPORTonfieldtransmissiondateformat(ICHE2B(R2)A.1.3a)value:999reportedErrorSCHEMA-Enumerationconstraintfailed.Theelement:'transmissiondateformat'hasaninvalidvalueaccordingtoitsdatatype.;Parsingprocess:ReportwithErrors</errormessagecomment>

………………………

下述示例所示为载入时出现警告的ICSR的可能报告确认。该情况下，有化验检查结果却没有化验检查单位。

如报告确认含警告信息，相应的ICSR可成功载入系统，数据元素reportacknowledgmentcode(报告确认代码，ICHM2B.1.8)的指为‘01’，即报告成功载入。

信息：

………………………

<test>

 <testdateformat>102</testdateformat>

 <testdate>20080605</testdate>

 <testname>Chloride</testname>

 <testresult>96</testresult>

 <moreinformation>2</moreinformation>

 </test>

…………………

确认：

………………………

<reportacknowledgmentcode>01</reportacknowledgmentcode>

<errormessagecomment>safety report loaded.

Comments: 1- In section TEST on field testunit reported Warning BUSINESSRULES - IFMUSTBE2 - element cannot be null testunit cant' be null cause the presence of testresult;

Parsing process: Report with Warnings;

Classification: new: 2018-CDE-3202015 = Case Report - old: 2018-CDE-317423 = Replaced Report

</errormessagecomment></reportacknowledgment>

………………………

第九章（四）第3条所述确认示例的Errormessagecomment（错误消息注释）元素结构：

        安全性报告已加载（Safety report loaded）；

        注释(Comments)：

  这个警告是说化验检查结果有但化验检查单位没有（1- In section TEST on field testunit reported Warning BUSINESSRULES - IFMUSTBE2 - element cannot be null testunit cant' be null cause the presence of testresult;）

        解析过程：报告有警告信息(Reported Warning)；

        分类（Classification）：

‘    新：2018-CDE-3202015 = 病例报告(new: 2018-CDE-3202015 = Case Report )

        旧：2018-CDE-317423= 被替代报告(old: 2018-CDE-317423 = Replaced Report)

错误信息的各节段含：

        加载和验证信息：

·       安全性报告已加载

·       安全性报告未加载

        错误和警告清单（可能不显示）

        错误/警告元素表示：

a.                      序列号

b.                      含错误元素的节段

c.                      警告/错误所指的元素名称

d.                      警告/错误所指的元素值

e.                      描述所报告注释是否指错误或警告

f.                      所报告错误/警告的级别

g.                      警告/错误的详细文本描述

第九章（四）第3条所述确认示例的错误/警告的结构：

a.                      1-

b.                      在TEST节段内

c.                      在字段testunit (ICH E2B(R2) B.3.1.e)上

d.                      reported Warning

e.                      BUSINESSRULES - IFMUSTBE2

f.                      element cannot be null testunit cant' be null cause the presence of testresult;

解析信息：

·       正确的报告

·       含警告信息的报告

·       有错误的报告

分类信息节段（见第10章 ICSR分类）

‘  当前报告分类：

·       显示CDE ID和分类结局

旧报告分类：

·       显示系统已存的CDE报告ID以及已存报告的在分类状态。

确认消息内可能出现的错误/警告信息汇总：

(1)                      意外元素

如在文件中意外出现‘XXX’元素。

原因：根据DTD结构，发现不应该出现的元素。

(2)                      枚举清单错误

如元素‘XXX’的数值并非标准值清单中的一项。

枚举约束失效。根据数据类型，元素<元素名称-E2B Ref.>的数值无效。

(3)                      MaxInclusive（最大值）错误

如元素‘xxx’的数值超过允许的最大值。

MaxInclusive约束失败。元素<元素名称-E2B Ref.>根据其数据类型，为无效值。

(4)                      MaxLength（最大长度）

如果元素‘xxx’数值的长度超过其允许的最大值。

MaxLength约束失败。元素<元素名称-E2B Ref.>根据其数据类型，为无效值。

(5)                      MinInclusive（最小值）错误

如果元素‘xxx’数值小于允许的最小值。

MinInclusive约束失败。元素<元素名称-E2B Ref.>根据其数据类型，为无效值。

(6)                      Datatype（数据类型）错误

如元素‘xxx’数值类型不正确（即字符，而非整数）。

根据数据类型，该数值无效。根据数据类型，“A”值无效。元素<元素名称-E2B Ref.>根据其数据类型，为无效值。

(7)                      totalDigit（总位数）错误

如表示小数的元素‘xxx’超过允许的最大数字位数：totalDigits约束失败。元素<元素名称-E2B Ref.>根据其数据类型，为无效值。

(8)                      fractionDigit（分数位数）错误

如表示小数的元素‘xxx’超过小数部分的最大位数：fractionDigits约束失败。元素<元素名称-E2B Ref.>根据其数据类型，为无效值。

(9)                      DateLength（日期长度）错误

如表示日期的元素‘xxx’的位数超出预期：

数据长度不正确（格式：CCYYMMDD，数值：200212）。

(10)                      DateFormat（日期格式）错误

如表示日期的元素值与对应的dateformat元素指定的类型不对应。

日期不正确（格式：CCYYMMDD，数值：200212）。

(11)                      DateValid（日期有效性）错误

如表示日期的元素为无效值。

日期为无效值：20021313，错误：无效日期。

(12)                      LookupMedDRALLT（查询MedDRALLT）错误

如元素值（即‘xxx’）与MedDRA LLT的查找结果不匹配。

<xxx>必须是有效的MedDRA术语。

(13)                      LookupCountryCode（查询国家代码）错误

如元素值（即‘xxx’）与国家/地区代码的查询结果不匹配。

<xxx>必须是有效的国家/地区代码。

(14)                      LookupLanguage（查询语言）错误

如元素值（即‘xxx’）与语言的查询结果不匹配。

<xxx>必须是有效的语言。

(15)                      LookupMedDRAversion（查询MedDRA版本）错误

如不支持MedDRA的版本，则会生成下述错误。

目标环境不支持请求的MedDRA版本。

(16)                      PreviousDate（过去的日期）

如日期元素表示将来的日期。

无效日期：未来日期（05/04/50）。

(17)                      Startend（起始结束日期）

如表示结束日期的元素在开始日期之前。

无效结束日期。结束日期（20/01/01）必须大于相应的起始日期（22/01/01）。

(18)                      PatternFormation（模式形成）错误

必须用特定模式规定元素值，例如XX-ABCDEFH-12345678，而给定值不符合该模式。

所提及的要素必须符合约定的格式。

(19)                      PatternConsituentValue（模式构成值）错误

在必须以模式形式给出的元素中，验证该模式的一个或多个部分。该错误表示此验证失败，如给定的“全球唯一病例识别号”的国家代码元素。

所提及的元素必须在可接受的数据模式的每个已检查部分内具有有效值。

(1)                       ElementNull（元素空）错误

如某元素的对应元素要求某元素的数值必须为null（空）。

由于元素<元素名称aaa-E2B ref.>的数值为<xxx>，因此元素<元素名称bbb-E2B ref.>不能含任何数值。

(2)                      ElementValue（元素值）

因另一元素要求，必须指定某一元素的数值。如已经指定MedDRA术语，但相应的MedDRA版本字段为空时，则发出此错误信号。

由于元素<元素名称aaa-E2B ref.>含数值，因此元素<元素名称bbb-E2B ref.>必须含数值。

在节段水平生成的错误，其中同一报告内使用同一节段的多个实例，或错误与单字段无关。

(1)                       ElementsNull（元素空）错误

如因某元素的对应元素的数值的要求，某元素必须为null。

由于元素patientsex（患者性别）-B.1.5表示‘男性’，则这两个元素不能含数值：patientlastmenstrualdate（患者上次月经日期）-B.1.6b和lastmenstrualdateformat（上次月经日期格式）-B.1.6a。

(2)                       AtMostOne（最多一个）错误

如最多只能显示一个元素，但指定元素不止一个。

下述元素中仅有一个元素可含数值：authoritynumb（注册管理机构编号）、companynumb（公司编号）。

(3)                       AtLeastOne（至少一个）错误

如果必须显示n个元素间的一个元素，但未指定元素。

这些元素中至少一个元素必须含数值：authoritynumb（注册管理机构编号）、companynumb（公司编号）。

(4)                       AtLeastOneSectionFieldValue（至少一个节段字段值）错误

元素值必须与至少一个重复节段中给出的特定值一起出现。当一个节段必须具有特定的药物特征时，会产生该错误。

数值<xxx>必须与其中一个重复节段中的元素<元素名称-E2B Ref.>同时出现。

(5)                       AtLeastOneSectionFieldValue（至少一个节段字段值）错误

字段值必须取自至少一个重复节段的特定值清单。

由于元素reporttype（报告类型）-A.1.4的数值为2，因此至少有一个primarysource（第一来源）-A.2节段必须含字段observestudytype（观察研究类型）-A.2.3.3，且该字段的数值为1。

报告可分类为：

Ÿ                      病例报告

Ÿ                      被替代报告

Ÿ                      错误报告

Ÿ                      无效报告

病例报告是第一次（初始报告）或后续（随访）某一病例的报告，这是对CDE收到的最新版病例的分类。

被替代报告指基于最新随访信息被接受的日期，其所取代的病例报告或由无效报告宣告作废的病例报告。

错误报告指报告内存在语法或逻辑错误。

无效报告是指其数据元素casenullification（病例无效，ICH E2B(R2)A.1.13）设为‘是’的报告。

本章主要介绍基于数据元素casenullification（病例无效，ICH E2B(R2)A.1.13）以及病例编号（数据元素authoritynumb（注册监管机构编号，ICH E2B(R2)A.1.10.1）或companynumb（公司编号，ICH E2B (R2)A.1.10.2））和数据元素receiptdate（收到日期，ICH E2B(R2)A.1.7b）的分类算法：

如果加载报告无效字段=0

加载报告病例编号<>已有报告的病例编号

-->加载报告类型=病例报告

加载报告病例编号=已有报告的病例编号，则以下适用

-       如加载报告的收到日期>=已有报告的收到日期

-->加载报告类型=病例报告

-->已有报告的类型=被替代报告

-       如加载报告的收到日期<已有报告的收到日期

-->加载报告类型=被替代报告

如果加载报告的无效字段= 1

加载报告的病例编号<>已有报告的病例编号

-->加载报告类型=错误报告

加载报告的病例编号=已有报告的病例编号，则以下适用

-       如加载报告的收到日期>=已有报告的收到日期

-->加载报告类型=无效报告

-->已有报告类型=被替换报告

--如果加载报告的收到日期<已有报告的收到日期

-->加载报告类型=错误报告

在报告确认节段的数据元素errormessagecomment（错误信息注释，ICHM2B.1.9）内报告分类结果。

通常，通过将两个或多个重复病例合并成一个主病例来进行管理。该过程可包括以下方法之一：

Ÿ                      基于其中一个现有病例作为主病例，添加其他从属病例的信息（除非主病例中已存在相同或更精确的信息），或者

Ÿ                      通过组合重复从属病例的信息，创建一个新的主病例